Archives quotidiennes : 20 mars 2017






La chimie en continu, une solution permettant l’utilisation d’intermédiaires instables.


La synthèse chimique poursuit son développement grâce à l’innovation permanente de l’instrumentation. Interchim sait s’associer aux meilleurs fournisseurs du monde pour offrir à la recherche scientifique, des technologies habilitantes pour lui permettre de toujours dépasser les limites des outils actuels.

Une de ces technologies est la chimie en continue pour laquelle, Interchim collabore avec Uniqsis, un des leaders mondiaux à l’échelle meso.Flow_chemistry_Interchim_blog_031723Complémentaire aux autres techniques: batch ou micro-ondes, la chimie en continu peut aller encore plus loin dans la synthèse chimique :  l’optimisation de réactions, montée en échelle du  milligrammes jusqu’à 10 kg par jour.

Les nombreux avantages de la chimie en continu.

Réactions plus rapides.

  • Surchauffage des réactions à pression élevée permettant de réduire  le temps de synthèse. (Equation Arrhénius).
    Par exemple, certaines synthèses effectuées en batch et qui  prennent  plusieurs heures peuvent-être effectuées en quelques minutes avec la chimie en continu.

Sécurité accrue.

  • L’utilisation de petits réacteurs minimise les risques d’accidents avec des intermédiaires dangereux.

 Reproductibilité.

  • Le contrôle précis du mélange des réactifs et de la température de réaction améliorent considérable la reproductibilité ce qui est plus difficile en synthèse par batch.

Montée en échelle.

  • Aucune étape d’optimisation à faire puisque le procédé est en continu. Il peut produire de 100 g jusqu’à 10 Kg de produit par jour.

Solvants.

  • Un choix plus important  pour avoir de meilleurs : solubilités, coûts et impact sur l’environnement.

Ci-dessous, un exemple montrant l’intérêt de la chimie en continu par rapport à la chimie en batch avec l’utilisation d’intermédiaires dangereux.

La chimie en continu peut-être une solution pour travailler avec des intermédiaires instables. Un système FlowSyn™ a  permis de réaliser le réarrangement de Curtius en toute sécurité. 

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Objectif:

Le réarrangement de Curtius est une réaction utile en synthèse. Il permet de convertir des acides carboxyliques en azotures d’acyles, potentiellement explosifs, sous l’action de l’azoture de diphénylphosphoryle  pour former des isocyanates.  Ces isocyanates peuvent alors être piégés pour donner une multitude de composés.

Dans des conditions classiques, synthèse en batch, une  montée en échelle n’est pas envisageable  à cause de l’accumulation d’azoture d’acyles.

En chimie en continu, cette réaction

  • S’effectue dans un tout petit réacteur et  permet l’utilisation de faible quantité de produit.
  • Permet la transformation continu de l’azoture d’acyle et évite ainsi son accumulation.

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Méthode:

Solvant du système : Acetonitrile.

Solution A: 4-Nitrobenzoic acid (925 mg; 5.05 mmol), triethylamine (1.40 mL; 10.0 mmol) et allyl alcohol (1.02 μL; 15.0 mmol) dans  MeCN (50 mL).

Solution B: Diphenylphosphorylazide (DPPA: 1.10 mL; 5.1 mmol) dans MeCN (50 mL).

Un  régulateur de contre-pression fixe de 100 psi est installé sur le chemin fluidique du système.

Programme utilisé, “Automated Experiment Setup”

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Le FlowSyn™ est équipé d’un programme permettant de gérer automatiquement les opérations  sans aucune surveillance, en toute sécurité et qui, en plus, inclut des phases d’arrêt et de nettoyage quand le run est terminée.

1- Le FlowSyn™ utilise  deux types réacteurs.

Le réacteur n°1 est une boucle de synthèse de 14 mL en PTFE haute température. Le contact thermique entre la bobine et le module chauffant est optimale.

2- Le réacteur n° 2 est une colonne 15 mm id x 10 cm, remplie d’un mélange de résines [1:1] Amberlyst A-21 et Amberlyst H-15. Volume de colonne : 3ml.

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3 – Un  régulateur de contre-pression fixe de 100psi  est connecté entre le tube du réacteur n°1 et la vanne de collecte.

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4 – Les pompes et le chemin fluidique sont amorcés.

5 – Les paramètres de synthèse sont entrés dans le menu “Auto Set Up”.

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6 – Dès que le run est lancé , le FlowSyn ™ :

  • Equilibre  automatiquement la température jusqu’à  atteinte de la consigne demandée.
  • Exécute la synthèse selon les paramètres demandés.
  • Rince le chemin fluidique du système avec le solvant.

7 – La solution collectée est évaporée pour donner 198 mg d’allyl-4-nitrophenyl carbamate sous forme d’un solide blanc, (88%).

UVLC-MS (ESI +ve): (m/z 223.1 (MH+)); Rt = 3.60 min, >99%;

IR (ATR): 3380 (s), 1730 (s),1685 (m), 1610 (m), 1600 (m), 1545 (s), 1508 (s), 1495 (s), 1320 (s), 1305 (s),1205 (s), 1110 (s), 1050 (s), 945 (s), 850 (s), 765 (s), 750 (s), cm−1.

1H NMR (d3-MeCN, 400 MHz): dH 8.28 (1H, s), 8.15 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.65 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.98 (1H, dt, J = 17.3, 10.2, 5.8 Hz), 5.40 (1H, ddt, J = 17.2, 1.6, 1.6 Hz), 5.30 (1H, ddt, J = 10.8, 1.6, 1.6 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.6 Hz).

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Cet exemple illustre bien que la chimie en continu est, pour le réarrangement de Curtius,  une excellente solution  pour dépasser les limites de la chimie conventionelle pour monter en échelle.  Cette synthèse se realise en toute sécurité, sans limite et permet de synthètiser autant de composés que l’on veut.

Interchim propose une large gamme de systèmes de chimie en continu innovants et accessibles à tous pour répondre à des besoins exigeants comme la  réalisation de synthèses automatisées multi-étapes de molécules complexes, comme la synthèse de chimiothèques etc…

Systèmes modulaires

Flow_chemistry_FlowSyn2_Interchim_blog_0317Systèmes intégrés

Flow_chemistry_FlowSyn_Interchim_blog_0317Système automatisé 4 voies pour gamme de température : -40°C à +260°C.

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